转自：新康界
MNC为了对冲重磅产物的销售峰值不错有多拼？
别东谈主拼不拼不知谈，但现在药王的领有者默沙东是拼了。K药的中枢专利将于2028年到期，为了减速K药的专利绝壁，默沙东先是All in了“IO+ADC”组合布局，破耗大价格引进第一三共、科伦博泰ADC管线，近期又为了对抗PD-(L)1/VEGF双抗的迭代，消费腾贵的资金拿下礼新医药PD-1/VEGF双抗权柄。
如今，默沙东又为K药开辟了“新战场”。11月19日，默沙东晓喻皮下打针剂MK-3475A调养鼎新性非小细胞肺癌（NSCLC）要道性三期MK-3475A-D77的圮绝，与静脉打针剂K药比较，MK-3475A调养组达到药代能源学至极上的非劣性，并在翌日公布更全面的数据与监管机构分享，估量该测验将赞助所有这个词实体瘤的安妥症。
“卷剂型”并不是唯有K药一家的策略，在K药之前，罗氏的T药（阿替利珠单抗）皮下打针剂型便获取FDA批准。除此除外，BMS、恒瑞医药、百济神州、君实生物等PD-(L)1玩家均有对此布局。而这也不是PD-(L)1罕见的风物，近日第一三共与韩国生物时候公司Alteogen配合，拓荒Enhertu的皮下打针版块。
那么，皮下打针剂型到底有何魔力之处？
01
皮下打针的学问点
皮下打针的优点可想而知，主要围绕患者确信性和延迟产物专利期两个方面：
1）对比传统静脉打针剂型，皮下打针制剂动作一种即用型制剂，在打针时分、患者确信性等层面存在显赫上风。比如静脉输注剂型一般需要的30-90分钟，而PD-(L)1皮下打针制剂2-7分钟内即可完成给药，极大裁汰了过往静脉打针的给药时分；
2）拓荒皮下打针剂型能够灵验延迟药物专利，以罗氏CD20利妥昔单抗为例，该药物在2018产物专利到期，2017年其拓荒了利妥昔单抗和透明质酸酶的组合物（利妥昔Hycela），新剂型只需要5-7分钟完成皮下打针，而利妥昔Hycela专利保护期至少延迟至2030年；
从静脉打针到皮下打针，具体的难点是若何现实的呢？
皮下打针制剂拓荒的要道难点是给药体积死心所带来的挑战，由于要推敲打针速率、打针部位、个体患者特征（痛楚嗅觉明锐性）等多方面要素，频繁皮下给药最大打针量约为1-2 mL（以1.5ml以内最好），要想和静脉打针制剂达到交流的给药剂量就不时需要制备高浓度的卵白制剂，而高浓度卵白溶液则不时会带来巩固性差、高粘度、卵白融解度、卵白降解和衔尾等问题。
当前主流的皮下制剂所用到的一种物资——透明质酸酶，调养性抗体与透明质酸酶的复方制剂能够在几分钟内赐与大体积、高剂量的生物制剂来照管难以拓荒成高浓度制剂的难题。
透明质酸酶，不仅不错显赫增多皮下给药的最大打针量，同期不错选择局部打针的神色对透明质酸进行水解，从而批驳细胞间质粘性，末端顺利给药。透明质酸存在于东谈主体皮下瑕疵，动作液体流动的一个障蔽，透明质酸酶可通过在打针部位局部暂时废除该障蔽，药物可插足皮下瑕疵并漫步，24小时之内透明质酸即可在皮肤下规复。
当前，依然有多款含透明质酸酶的生物制剂获取上市批准，其中不乏有因皮下打针剂型的上市而加快产物放量的品种。
02
皮下打针“卖水东谈主”Halozyme
发祥于圣地亚哥的Halozyme公司，其旗下的ENHANZE时候平台被投资者、媒体称之为“专利支款机”。
早在1940年开动，动物源PH20透明质酸酶已被用于增多其他打针药物或液体的领受和漫步。Halozyme公司的ENHANZE时候平台中枢是一种专有的重组东谈主透明质酸酶（rHuPH20），rHuPH20是通过基因重组时候东谈主工合成的东谈主源性透明质酸酶，照管了过往动物源性透明质酸酶制剂导致东谈主过敏响应的问题。
在rHuPH20成为“专利支款机”之前，Halozyme公司曾经遭受过大的难题，其将聚乙二醇化的rHuPH20（PEGPH20）的安妥症布局彭胀到了胰腺癌，其狡计逻辑是将PEGPH20作用于肿瘤微环境，用于温柔邃密肿瘤组织中的透明质酸，使化疗药物更容易插足。2019年，Halozyme晓喻PEGPH20在一项针对胰腺癌的3期HALO-301测验中未能达到主要至极，PEGPH20长入吉西他滨、白卵白结合型紫杉醇调养组比较单独使用吉西他滨、白卵白结合型紫杉醇对照组mOS未见明显改善。
资格难题重整后，Halozyme公司快速调整政策，诈欺专有的ENHANZE时候平台上风赋能配结伙伴，在收取授权用度的同期，以在配合拓荒管线达到里程碑或上市后收取连绵不竭的分红用度。
公司收入角度来看，Halozyme从2014年开动产生特准权使用费收入，2021年往日一直盘桓在1亿好意思元以内，而2021-2023年公司此项收入为2.04亿好意思元、3.6亿好意思元和4.48亿好意思元，呈现逐年稳步上涨的态势。
从下表也不错看出，与Halozyme配吞并见效鞭策产物上市的有多家巨头，包括罗氏、强生、武田、Teva等，配合的产物包括前边提到的T药皮下打针版、达雷妥尤单抗皮下打针版、利妥昔单抗皮下打针版等等。
Halozyme能够取得如斯迅猛的功绩成长，很猛进度是与“强生年老”达雷妥尤单抗的互相确立，2019-2023年其销售永别为29.98亿好意思元、41.9亿好意思元、60.23亿好意思元、79.77亿好意思元和97.44亿好意思元（达雷妥尤单抗皮下打针剂型2020年上市）。
据Halozyme和强生的口径，达雷妥尤单抗取得迅猛增长，皮下打针剂型（DARZALEX FASPRO）的上市功弗成没，其在上市后飞速被市集给与，市集份额不断攀升。据强生在2022年中的一场电话会上默示，在好意思国、欧洲市集，达雷妥尤静脉打针到皮下打针的调整率永别达到了85%、80%。
尽管达雷妥尤单抗的专利在2026年到期，Halozyme配合管线中仍有重磅炸弹后劲产物，如Argenx的艾加莫德，有望对冲收入下落的风向。
03
后劲药物通过皮下打针取得上风
估量翌日，不错预感不少重磅药物可能通过领先拓荒皮下打针剂型取得市集上风。
国外潜在重磅炸弹中，最典型的案例莫过于强生的埃万妥单抗，近日公布的PALOMA-3测验圮绝袒露（418位给与奥希替尼和铂类化疗调养后或时期出现推崇的EGFR突变晚期NSCLC患者），给与皮下和静脉组的ORR永别为30%和33%，中位PFS永别为6.1和4.3个月。同期皮下组与静脉组比较，OS更长，较少患者出现输注相干响应（13% vs 66%）和静脉血栓栓塞（9% vs 14%）。
皮下打针版埃万妥单抗不仅在剂型上对静脉版埃万妥单抗取得上风，PALOMA-3数据标明皮下打针版埃万妥单抗雷同具备疗效和安全性上的上风，这为其日后冲击NSCLC一线调养增添了筹码。
回溯国内，康宁杰瑞/念念路迪2021年11月上市的恩沃利单抗亦然一个典型的案例，该药物是民众首款皮下打针PD-L1单抗，其具备常温下巩固、打针部位死心少、皮下打针给药方便等上风。2022-2023年恩沃利单抗销售为5.67亿元、6.349亿元，动作国产第6款PD-(L)1药物，能够在内卷的环境劣等一年取得如斯营业化收货，除了其获批的安妥症微卫星高度不巩固（MSI-H）或错配设立基因残障型（dMMR）不限瘤种的很是性外，皮下打针剂型的上风功弗成没。
国内不乏有踊跃尝试的Biotech，一朝作念出来便能取得“王炸”成果。
比如来凯医药，其领先在自主研发的LAE102的一期临床狡计中加入皮下打针的给药神色，一方面其动作“减脂增肌”药物方便与GLP-1联用，另一方面也能够对比其与静脉打针的优劣，而民众ActRIIA这类靶点药物给药选择皮下打针，来凯医药如故第一家，若能够取得风雅圮绝，那么很可能是各异化的同类始创。
另一个案例是康宁杰瑞，其领先测验HER2双抗ADC与PD-L1扼制剂构成的高浓度皮下打针复方制剂JSKN033，其初度东谈主体临床数据入选了2024 SITC，是IO+ADC初度皮下打针的全新尝试。该数据袒露：10例疗效可评估患者中，3例患者出现部分缓解，5例患者疾病巩固，疾病规定率（DCR）达80%；安全性方面，最常见的调养相干不良事件是1级打针部位响应，同期未不雅察到剂量死心肠毒性。
结语：K药皮下打针剂型的见效，给一众Biotech致使MNC开放了全新的念念路，一个小小的剂型更正，其带来的各异化上风偶而候无可斟酌。日后，Biotech们在抗体药物拓荒层面简略率会愈加可爱皮下剂型，从而潜移暗化末端肿瘤、自免药物的给药神色的变革。
（转自：新康界）
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