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PAM信号通路的复杂调控，AKT是要害节点。
PI3K/AKT/mTOR（PAM）信号通路是中最常被激活的通路之一。在约50%的雌激素受体（ER）阳性/东说念主表皮滋长因子受体2（HER2）阴性乳腺癌中，PAM信号通路由于基因编削而合手续激活，与内分泌和CDK4/6阻难剂和谐耐药密切关联。现在，乳腺癌中针对PAM信号通路的各样阻难剂均有药物凯旋插足临床实践，此外，更多新式PAM通路阻难剂的临床谈判也正在开展中。2024年《Lancet Oncology》杂志发表的一篇综述著作针对PAM信号通路进行解读以及异日的探索标的等问题进行了全面回首[1]。医学界肿瘤频说念特邀蚌埠医科大学第一附庸病院金功圣素养对该综述的中枢现实进行解读，以供临床参考。
清楚PAM信号通路，AKT是要害节点
PAM信号通路是细胞闲居滋长、增殖、代谢和存活的要害鼎新因子。PI3K、AKT和mTOR是该通路的主要信号节点。在活性方面，PI3K与AKT的关联性比较mTOR更为精致，而mTOR除了PI3K-AKT门道以外，还不错受到多种信号通路的鼎新。
PI3Ks位于PAM信号通路的上游，是一组各样化脂质激酶，包括I、II和III三种亚型。其中，I型PI3Ks是乳腺癌常见的PI3K信号传导因子，通过RTKs、G卵白偶联受体和活化的RAS被激活。I型PI3Ks的两个同源催化亚基p110α（由PIK3CA编码）和p110β（由PIK3CB编码）在乳腺癌中鄙俗抒发，而其他p110亚基（p110γ和p110δ）仅在其他细胞类型中抒发。
AKT位于PAM通路的中枢位置，是一种丝氨酸-苏氨酸激酶，包括AKT1、AKT2和AKT3三种亚型，可鼎新100多种底物的功能，包括MDM2、GSK3β和叉头框转录因子眷属。mTOR位于PAM信号通路的下贱，是一种非典型丝氨酸-苏氨酸激酶，在结构和功能上存在两种不同的复合物，mTORC1与raptor和PRAS40复合物，以及mTORC2与rictor、mSIN1和protor.1/2复合物。在乳腺癌中，mTOR信号一般指mTORC1。PI3K-AKT和mTORC1在细胞中证实着不同作用，如PI3K和AKT的激活可促进葡萄糖代谢，而mTORC1可鸿沟帽依赖性翻译，并在闲居T细胞稳态中证实作用。
在激活气象下，PI3K催化PIP2磷酸化为PIP3，进而促进AKT和PDK1的召募和激活[2]。活化的PIP3与AKT集会，促使PDK1磷酸化AKT卵白的Thr308位点；AKT还需经mTORC2对Ser473位点磷酸化导致其竣工活化[3,4]。AKT通过磷酸化TSC1和TSC2，阻难其功能，从而减少它们对RHEB的阻难作用，增多RHEB的活性，从而激活mTORC1[5]。PTEN行为PI3K信号传导的主要负调控因子，通过将PIP3去磷酸化为PIP2，兑现PI3K/PIP3信号传导的阻断。PI3K还可通过SGK3寂然于AKT发出信号，促进下贱信号传导，但这一特定门道与乳腺癌的关联性尚不笃定。
图1. PAM信号通路
PAM信号通路可由PIK3CA突变、PTEN功能缺失突变/同源缺失，以及AKT1激活突变等导致特殊激活，从而影响乳腺癌的发生发展。尤其关于CDK4/6阻难剂经治患者，PAM信号通路的要害分子突变是其耐药原因。值得强调的是，PAM信号通路的激活也不错不依赖于基因突变而发生。ER阳性乳腺癌上调PI3K-AKT和mTOR信号是雌激素洗劫赢得性耐药的一个要害机制；PI3K信号也不错通过HER2的扩增和过度抒发而被锐利激活[6,7]。PAM信号通路与ER通路之间存在交互作用（Crosstalk），在ER阳性乳腺癌中，PI3K的阻难会导致ER信号上调，并增多ER依赖性。
另外，在乳腺癌中基本莫得不雅察到mTOR的突变。mTORC1通过上游PI3K-AKT信号、MAPK信号和其他激活因子的作用被激活，并行为内分泌耐药的机制。mTOR信号在内分泌耐药的激活经过过甚依赖于AKT激活的经过均不解确。
PAM通路阻难剂的异日探索：机遇与挑战并存
尽管针对PAM通路的关联谈判已取得一系列终端，但探索仍在赓续：举例Inavolisib行为一种α聘请性PI3K特异性阻难剂，通过促进突变型p110α的降解，可能为止了反应上调RTKs的后果。在INAVO120的III期临床西宾中，Inavolisib立异的三联疗法权贵提升了ER阳性、HER2阴性、PIK3CA突变的晚期乳腺癌患者的中位PFS，但其口腔炎的发生率较高。
此外，新的突变特异性阻难剂如LOXO-783和RLY-2608正在设备中，这些药物针对特定的PI3Kα突变体，旨在提升和谐效果的同期减少对非组织的毒性。同期，为了克服PI3K-AKT和mTOR通路中的反应回路，谈判者正在设备约略同期阻难PI3K和mTOR的双重阻难剂，如Gedatolisib，以增强疗效。
回首
PAM信号通路的特殊激活是导致乳腺癌发生发展的紧要机制之一。PIK3CA/AKT1/PTEN突变是引起PAM信号通路特殊激活的要害最先要素。AKT行为PAM信号通路的要害节点，AKT阻难剂约略更有用地阻断PAM通路，鄙俗掩盖PIK3CA/AKT1/PTEN突变东说念主群。跟着临床对PAM通路的谈判不停潜入，以及PAM通路阻难剂在临床实践中的鄙俗诳骗，服气PIK3CA/AKT1/PTEN基因检测将在临床实践中得到更鄙俗的普及和扩充。异日的谈判需要进一步探索通路编削与预后之间的相关，并优化这些靶向药物的临床诳骗战略，从而进一步助力乳腺癌精确、个体化的和谐发展，进而造福更多患者。
大家简历
金功圣 素养
蚌埠医科大学第一附庸病院肿瘤外科主任
主任医生、博士、素养、硕士谈判生导师
中国抗癌协会乳腺癌专科委员会委员
中国谈判型病院学会甲状腺疾病专科委员围手术期学组委员
安徽省抗癌协会头颈肿瘤专科委员会主任委员
安徽省老年医学会甲状腺专科委员会主任委员
安徽省全科医学会甲状腺乳腺外科分会常务委员
安徽省抗癌协会肿瘤微创整形与设备重建专科委员常务委员
安微省医学会乳腺病学会乳腺肿痛整形学会成员
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参考文件：
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